胆总管癌的发生是胆道长期损伤、炎症刺激等多因素共同作用的结果，尚未明确单一病因。
核心致病因素
胆道慢性炎症是首要诱因，尤其是原发性硬化性胆管炎，长期炎症会导致胆管黏膜反复损伤、修复，逐步引发不典型增生，最终增加癌变风险。
胆道结石的长期刺激，包括胆总管结石、肝内胆管结石，结石会摩擦、压迫胆管壁，导致黏膜炎症和损伤，反复修复过程中易诱发癌变。
先天性胆道畸形，如先天性胆总管囊肿、胆道闭锁，会导致胆汁淤积、反复感染，长期刺激胆管黏膜引发癌变。
其他相关因素
胆道寄生虫感染，如华支睾吸虫感染，寄生虫寄生会破坏胆管黏膜屏障，同时引发慢性炎症，增加患病概率。
不良生活习惯，长期吸烟、饮酒会直接损伤胆管黏膜，还可能影响胆汁代谢，间接提升癌变风险；长期高脂肪、高胆固醇饮食易导致胆汁淤积和结石形成，进而诱发疾病。
遗传与环境因素，有胆道癌家族史的人群患病风险更高；部分地区的水源、饮食中可能存在的致癌物质，也可能成为诱因。
此外，慢性肝炎、肝硬化等疾病可能牵连胆道系统，加重胆管黏膜损伤，间接增加胆总管癌的发生风险。